К концу XXII века Земля оказывается на грани гибели: Империя Гамилус во главе с Лордом Деслером обстреливает планету радиоактивными астероидами, превращая поверхность в мёртвую пустыню. Остатки человечества вынуждены укрыться в подземных городах, но и там радиация постепенно разрушает последние убежища. В этот момент на Марсе терпит крушение корабль иной цивилизации, на борту которого Сусуму Кодай и Дайсукэ Сима находят тело девушки и зашифрованное послание от правительницы планеты Искандер, Старси Искандар. В послании содержится предложение помощи: на Искандере находится устройство, способное очистить Землю от радиоактивного загрязнения, а также передаются инструкции по созданию сверхмощного космического двигателя. Следуя этим указаниям, люди находят на дне океана затонувший во времена Второй мировой войны линкор «Ямато» и превращают его в новейший космический корабль. Оснащённый уникальным двигателем и мощным вооружением, «Ямато» под командованием капитана Дзюдзо Окиты отправляется в опасное межзвёздное путешествие к Искандеру. Экипажу отведён лишь один год, чтобы добраться до далёкой планеты и вернуться с устройством очищения; в противном случае ресурсы подземной цивилизации будут исчерпаны, и человеческая раса исчезнет. На фоне жестокой войны с Гамилусом этот рейс становится последней надеждой человечества и испытанием для каждого члена экипажа — на стойкость, ответственность и готовность пожертвовать собой ради общего будущего.